Plus de 60 % des adultes et 30 % des enfants au Canada sont en surpoids ou obèses, ce qui impose un fardeau économique considérable en raison d'une multitude de complications liées à l'obésité telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Bien que la perte de poids réduise les facteurs de risque liés à l'obésité, l'augmentation de la dépense énergétique (par exemple, par l'activité physique) améliore la santé métabolique, même en l'absence ou avec peu de perte de poids. Les cellules adipeuses peuvent augmenter la dépense énergétique en dissipant l'énergie sous forme de chaleur, dans un processus appelé thermogenèse. Stimuler la thermogenèse des adipocytes n'a pas encore donné lieu à une pharmacothérapie à la fois sûre et efficace. Cependant, des études cliniques prospectives initiales ont montré que l'augmentation de l'activité métabolique de la graisse thermogénique est associée à une meilleure sensibilité à l'insuline et à une meilleure santé cardioméetabolique, même sans perte de poids. Par conséquent, une compréhension plus approfondie des voies produisant de la chaleur à partir des macronutriments pourrait enfin débloquer la stratégie thérapeutique optimale. L'approche de notre laboratoire pour exploiter la thermogenèse des tissus adipeux à des fins thérapeutiques consiste à définir les contributions de toutes les voies de dissipation d'énergie.
Les adipocytes bruns sont riches en mitochondries, qui sont les principaux sites de la respiration cellulaire. Il est important de noter que l'oxydation des macronutriments est couplée à la synthèse d'un nombre fixe de molécules d'ATP. Cette contrainte peut être contournée pour la thermogenèse en dissociant l'oxydation des macronutriments de la synthèse d'ATP ou en augmentant le renouvellement de l'ATP. Dans le premier cas, l'UCP1 favorise la fuite de protons de l'espace intermembranaire mitochondrial vers la matrice. En conséquence, les souris Ucp1-/- ont été l'outil principal pour étudier la thermogenèse. Leur sévère altération thermogénique a mené à l'opinion conventionnelle selon laquelle UCP1 est la seule protéine effectrice de la thermogenèse sans frisson. Cependant, la thermogenèse peut également être favorisée en couplant l'oxydation des macronutriments à la synthèse d'ATP, en soutenant des cycles futiles qui accélèrent le renouvellement de l'ATP. L'une de ces voies est le cycle futile de la créatine, où le modèle actuel suppose que la créatine subit un cycle de phosphorylation/déphosphorylation. Nous avons identifié deux protéines effectrices clés localisées dans les mitochondries des adipocytes thermogéniques, qui sont nécessaires à la thermogenèse via le cycle futile de la créatine : la créatine kinase B (CKB) et la phosphatase alcaline non spécifique tissulaire (TNAP).

Contrôle métabolique au détriment de la fonction protéique
Les métabolites cellulaires régulent divers processus biologiques en relayant des signaux physiologiques aux protéines afin de réguler leur fonction. Notre laboratoire utilise des adipocytes générant de la chaleur (thermogéniques) afin de comprendre comment les protéines qui contrôlent ce processus sont mises en marche pour convertir l’énergie chimique en chaleur. Plus spécifiquement, nous cherchons à comprendre la régulation aigue de la thermogénèse par le cycle futile de la créatine. Nous employons des approches structure-fonction pour comprendre comment l’hydrolyse de la phosphocréatine par TNAP est sujette à la régulation allostérique. En intégrant des approches structurales (microscopie cryo-électronique et cristallographie à rayon-X) avec des essais biochimiques fonctionnels, nos collaborateurs et nous-même avons identifié des résidus clés sur TNAP qui coordonnent la liaison d’un métabolite lipolytique pour contrôler son activité. Cette régulation fonctionnelle de TNAP ne comporte pas seulement des implications importantes pour la thermogénèse, mais pourrait également jouer un rôle critique dans la fonction de TNAP dans le contexte de la minéralisation osseuse. Nous combinons nos efforts avec ceux d’épidémiologistes moléculaires afin d’identifier des patients portant des variants codants à l’intérieur de la poche de liaison allostérique de TNAP, représentant le premier lien entre la régulation des métabolites de l’activité de TNAP et la maladie humaine.