Chercheur.es principaux
de l'Institut du cancer
Rosalind et Morris
Goodman
Le laboratoire du professeur Morag Park se concentre sur:
- Fonctions moléculaires et cellulaires de l'activation oncogène du récepteur à tyrosine kinase et du proto-oncogène MET, sa fonction et sa régulation dans les cellules normales et malignes.
- Le rôle du microenvironnement tumoral (TME – tumour microenvironment) dans la progression du cancer, en particulier dans les cancers du sein triple négatifs (TNBC – triple negative breast cancer).
Les récepteurs à tyrosine kinase (RTK) sont reconnus comme étant des cibles de la médecine de précision dans le cancer humain lors de leur activation constitutive ou de leur amplification génique, entraînant une signalisation aval dérégulée. Les travaux pionniers du Dr Park furent les premiers à identifier un nouveau mécanisme d'activation oncogène du récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (HGF – hepatocyte growth factor), le MET, impliquant une fusion d'un domaine de dimérisation protéique à la kinase Met. Les recherches du laboratoire du Dr Park visent à identifier les signaux moléculaires critiques régulés par MET et les RTK qui contribuent à la progression tumorale, à la résistance thérapeutique et aux stratégies d'intervention thérapeutique.
Les objectifs de recherche du laboratoire de Park ont évolué vers un intérêt plus large pour comprendre comment de multiples altérations génétiques et événements épigénétiques se conjuguent pour promouvoir la transformation oncogène et la progression tumorale. Cet intérêt de recherche sera en lien avec une initiative de recherche translationnelle sur le cancer du sein formée grâce à une collaboration avec plusieurs chercheurs en sciences fondamentales à McGill et au CUSM, ainsi qu'avec des chirurgiens, oncologues et pathologistes au CUSM. Le Dr Park et ses collègues forment le groupe de génomique fonctionnelle du cancer du sein de Montréal, qui utilise les récents progrès des stratégies de génomique et de protéomique de la communauté de recherche de McGill et du monde entier pour identifier les déterminants moléculaires de la progression tumorale et de la réponse aux thérapies. Ce projet colossal vise à relier les technologies en développement à long terme à l'amélioration des soins aux patients.
Nous utilisons les progrès récents en stratégies de génomique et protéomique de la communauté de recherche basée à McGill et ailleurs dans le monde afin d’identifier les déterminants du pronostic tumoral, du diagnostic et de la réponse aux thérapies utilisant des xénogreffes dérivées de patients (PDXs) et des organoïdes de cancer du sein, cancer du poumon et cancer gastrique. Notre laboratoire utilise des technologies de pointe, incluant le séquençage de l’ARN à cellule unique (single-cell RNA-sequencing), Visium 10X Genomics, imagerie par cytométrie de masse, bio-impression 3D, Bio-ID, des modèles de souris transgéniques et immunocompétents, et une biobanque d’échantillons de patients afin de dévoiler les mécanismes critiques impliqués dans la progression du cancer et la résistance à la thérapie.
Recherche
en cours
Des données de plus en plus nombreuses appuient l’idée selon laquelle l'activation dérégulée des récepteurs de facteurs de croissance favorise le comportement malin des cellules tumorales. Au cours des dernières décennies, nos travaux ont mis en lumière un important régulateur de la croissance cellulaire invasive, soit le récepteur à tyrosine kinase Met (RTK). Dans des contextes physiologiques, Met transmet des signaux de la surface cellulaire pour réguler l'organisation tissulaire en contrôlant la cicatrisation des plaies, la morphogenèse et l'embryogenèse. Cependant, l'altération de ces voies dans les cellules cancéreuses conduit à une invasion cellulaire accrue, ce qui constitue la première étape de la formation de métastases. Mon laboratoire s'est concentré sur ces questions et continuera à les aborder en utilisant le récepteur à tyrosine kinase et l'oncogène Met comme modèle. Nous nous concentrons sur les signaux nécessaires à la transformation cellulaire, à l'invasion cellulaire et à la tumorigenèse.
Mon laboratoire est également intéressé par le rôle complexe du microenvironnement tumoral (TME) dans la progression du cancer et la résistance thérapeutique. Les cellules tumorales peuvent recruter des cellules du TME et du stroma, telles que les lymphocytes infiltrants les tumeurs (LIT), les fibroblastes et les macrophages. Un nombre croissant de preuves soutient que ces cellules peuvent favoriser la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et entraver l'immunité antitumorale, favorisant ainsi la progression tumorale, la colonisation métastatique et la résistance aux thérapies.
Nous visons à identifier quelles voies de transduction du signal sont essentielles pour le développement des cancers et comment elles peuvent être ciblées par des thérapies. Cette question complexe nécessite une compréhension complète de la manière dont les signaux sont intégrés dans les cellules normales et comment ces signaux sont altérés dans les cellules tumorales dans le contexte d'autres altérations génétiques, ainsi que du TME spécifique soutenant ces événements de transformation.
- Ciblage du RTK MET dans les cancers Les récepteurs à tyrosine kinase (RTK) sont des moteurs majeurs des cancers humains et des cibles thérapeutiques importantes. La dérégulation de MET, le RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGF), favorise l'initiation, le maintien et la progression métastatique de plusieurs cancers solides. Le développement récent de thérapies à base de petites molécules et d'anticorps ciblant MET a conduit à de nombreux essais cliniques, offrant de nouvelles options thérapeutiques pour les patients atteints de cancer. Différents modes de dérégulation oncogénique de MET, notamment l'amplification de MET, l'épissage (délétion de l'exon 14 de Met) et les mutations ponctuelles, favorisent l'activation différentielle de voies en aval pour contrôler les réponses transcriptionnelles et biologiques, conduisant à une augmentation de la pluripotence, de l'invasion et de la prolifération. En combinant la transcriptomique, la Bio-ID, les tests d'invasion en 3D et l'utilisation d'échantillons de patients, mon laboratoire vise à identifier les voies de signalisation essentielles à l'invasion cellulaire, à la progression tumorale et au développement de métastases, ainsi qu'à disséquer les signaux favorisant la résistance thérapeutique. Targeting the MET RTK in cancers Receptor tyrosine kinases (RTK) are major drivers of human cancers and prominent therapeutic targets. Dysregulation of MET, the hepatocyte growth factor (HGF) RTK, promotes initiation, maintenance, and metastatic progression of multiple solid cancers. The recent development of small molecule and antibody-based therapies targeting MET has led to numerous clinical trials, providing new therapeutic options for cancer patients. Different modes of oncogenic MET dysregulation, including MET amplification, splicing (Met exon 14 deletion), and point mutations, promote differential activation of downstream pathways to control transcriptional and biological responses, leading to enhance stemness, invasion, and proliferation. By combining transcriptomic, Bio-ID, 3D invasion assays, and the use of patient specimens, my lab aims at identifying signaling pathways essential for cell invasion, tumour progression, and metastasis and dissecting signals that promote therapeutic resistance.
- Le microenvironnement tumoral dans l'initiation tumorale, la progression du cancer et la résistance thérapeutique En 1999, nous avons lancé le groupe de génomique fonctionnelle du cancer du sein (BCFGG) et nous avons mis en banque plus de 2 500 échantillons de cancer du sein avec des bases de données associées, notamment des données cliniques et pathologiques, des résultats et des réponses aux traitements. Au fil des ans, nous avons caractérisé moléculairement plus de 1 000 échantillons par des profils d'ARNm. L'un de nos intérêts est de décrypter les interactions entre le microenvironnement tissulaire et les cellules cancéreuses, notamment dans des sous-types rares et agressifs de cancer du sein tels que les cancers du sein triple négatifs, les cancers immuno-froids et les mauvais répondants thérapeutiques. Plus récemment, nous nous sommes concentrés sur le développement de biobanques vivantes et avons établi une cohorte unique de xénogreffes dérivées de patients (PDX) et d'organoïdes pertinents pour étudier l'hétérogénéité, la progression et la réponse aux médicaments du cancer du sein. Dans le cadre de cette biobanque vivante, nous avons également développé des lymphocytes associés aux tumeurs (LAT), des fibroblastes associés au cancer (FAC) et des lignes cellulaires dérivées de patients. À l'aide de nos modèles précliniques, nous intégrons la génomique fonctionnelle, les technologies d'impression bio-3D, les cribles à haut débit (2D et 3D), la transcriptomique spatiale et l'imagerie spatiale multiplex, pour comprendre le cancer du sein et identifier de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques. The tumour microenvironment in tumour initiation, cancer progression and therapeutic resistance In 1999, we started the Breast Cancer Functional Genomics Group (BCFGG) and banked over 2,500 breast cancer samples with linked databases, including clinical and pathological data, outcome, and response to therapy. Over the years, we molecular characterized by mRNA profiles over 1000 samples. One of our interests is deciphering the interplay of the tissue microenvironment and cancer cells, especially in rare and aggressive breast cancer subtypes such as Triple-negative breast cancer, immune-cold, and poor therapeutic responders. More recently, we have focused on developing live biobanks and established a unique cohort of relevant preclinical patient-derived xenografts (PDX) and organoids to study breast cancer heterogeneity, progression, and drug response. As part of this live biobank, we also developed matched tumour associate lymphocytes (TILs), Cancer-associated Fibroblast (CAFs), and patient-derived cell lines. Using our preclinical models, we integrate functional genomics, 3D bio-printing technologies, high throughput screens (2D and 3D), spatial transcriptomics, and multiplex spatial imaging, to understand breast cancer and identify new therapeutic vulnerabilities.
- Directrice de l’Institut du cancer Rosalind et Morris Goodman (2013-présent)
- Professorat James McGill distinguée (2020-présent), Département d’oncologie, de biochimie et de médecine
- Chaire de Diane et Sal Guerrera en génétique du cancer (2003-présent)
- Co-chercheure principale du Réseau de recherche en cancer (RRCancer), un réseau de biobanques du cancer à l'échelle du Québec, composé de cliniciens et de chercheurs et financé par le FRQS
- Leader du Consortium québécois contre le cancer qui unit six hôpitaux et centres de recherche contre le cancer montréalais de premier plan, des organismes à but non lucratif et des partenaires de l’industrie pharmaceutique avec 29 millions de dollars de financement du gouvernement du Québec (MEIE) et de partenaires
- Co-leader du groupe québécois du réseau de centres de cancérologie du Marathon de l'espoir de l'Institut de recherche Terry Fox.
- A servi en tant que directrice scientifique de l’Institut du cancer des Instituts de recherche en santé du Canada (2008-13)
- A servi en tant que directrice du Groupe d’oncologie moléculaire de McGill (2006-8) et chef conjoint de l'axe cancer au CUSM
- A servi en tant que co-chaire de l’Alliance canadienne pour la recherche sur le cancer (2008-2010)
- Membre du conseil d’administration de la Fondation canadienne pour l’innovation
Équipe
- Carol Zhou Étudiant.e de premier cycle Undergraduate Student
- Hong Zhao Assistant.e de recherche Research Assistant
Abdulhameed Al-Ghabkari Candidat.e postdoctoral.e Postdoctoral Fellow 
Anne-Marie Fortier Associée de recherche Research Associate 
Jason Topolski Étudiant.e de premier cycle Undergraduate Student 
Dongmei Zuo Assistant.e de recherche Research Assistant 
Hellen Kuasne Associé.e de recherche Research Associate 
Isabella Pecora Étudiante à la maîtrise MSc Student 
Promita Ghosh Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Sandrine Busque Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Stephanie Duhamel Chercheur associé Research Associate - Margarita Souleimanova Assistant.e de recherche Research Assistant
- Owen Tang Étudiant.e de premier cycle Undergraduate Student
- Vanessa Brien Étudiant.e de premier cycle Undergraduate Student
- Yuliang Wang Étudiant.e au doctorat PhD Student
Découvertes majeures
- 2008 Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer
- 2013 Met synergizes with p53 loss to induce mammary tumours that possess features of claudin-low breast cancer.
- 2017 A Targetable EGFR-Dependent Tumour-Initiating Program in Breast Cancer.
- 2019 LC3C-mediated autophagy selectively regulates the Met RTK and HGF-stimulated migration and invasion.
- 2019 Spatially distinct tumour immune microenvironments stratify triple-negative breast cancers.
- 2020 Chemogenomic profiling of breast cancer patient-derived xenografts reveals targetable vulnerabilities for difficult-to-treat tumours.
- 2021 Co-dependency for MET and FGFR1 in basal triple negative breast cancers.
- 2022 Endosomal LC3C-pathway selectively targets plasma membrane cargo for autophagic degradation.
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