Biologie du génome
du cancer

En bref

L'ère de la génomique a ouvert la voie à une nouvelle compréhension du cancer. Nous avons désormais une vision complète du paysage des altérations génomiques dans les cellules cancéreuses et de celles qui sont responsables de la progression de la maladie. Le défi réside dans la détermination de la manière dont ces informations peuvent être utilisées de manière optimale pour obtenir de meilleurs résultats pour les patients atteints de cancer. Cibler thérapeutiquement les moteurs du cancer nécessite une compréhension mécanistique détaillée du fonctionnement des gènes qui causent (oncogènes) ou préviennent le cancer (gènes suppresseurs de tumeurs) aux niveaux moléculaire, cellulaire et de l'organisme entier. Au-delà de ces altérations génomiques, le cancer est également causé par des changements qui affectent la biologie du génome sans altérer la séquence d'ADN. Ceux-ci incluent des changements dans la structure et la régulation de la chromatine (l'assemblage de l'ADN et des protéines à l'intérieur du noyau de la cellule qui conditionne les longues molécules d'ADN en chromosomes denses), les processus de dommages et de réparation de l'ADN, et des changements dans l'expression génique (le processus de conversion de l'information génétique en produit fonctionnel). Beaucoup des mutations héritées et des variants génétiques qui déterminent la susceptibilité au cancer affectent également ces processus, et une meilleure compréhension fondamentale de ces facteurs hérités conduira à des stratégies de diagnostic et de traitement améliorées pour les personnes à risque.

L'ICG abrite certains des enquêteurs les plus accomplis au monde axés sur l'étude mécanistique des moteurs du cancer et de la biologie fondamentale du génome du cancer. Ils comprennent des pionniers qui ont découvert et disséqué les structures et les fonctions des oncogènes des décennies avant les projets de séquençage du génome du cancer. Leurs découvertes et les méthodologies qu'ils ont établies ont remodelé leurs domaines et ont conduit à des thérapies ayant un impact clinique majeur. Nous utilisons désormais nos capacités avancées en modélisation du cancer ainsi qu'en analyse moléculaire, cellulaire et "omique" pour révéler les mécanismes régulateurs et fonctionnels du génome du cancer. Avec des partenaires, nous utilisons les connaissances fondamentales acquises grâce à cette recherche pour informer les programmes de développement de médicaments et améliorer l'alignement des patients avec les stratégies de traitement existantes.

Domaines d'intérêt

Fonction fondamentale des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Fonction fondamentale des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Nous utilisons de puissantes techniques génétiques pour manipuler les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs dans un large éventail de modèles de cancer, chacun avec ses propres forces distinctes, notamment des modèles cellulaires, des organismes génétiquement modifiés et des modèles dérivés de patients. Cette approche permet un examen approfondi du fonctionnement des produits de ces gènes au niveau moléculaire et révèle leurs effets sur les phénotypes cellulaires (caractéristiques et comportements observables résultant de l'expression génique et de l'environnement), des comportements qui sont intrinsèques à la cellule cancéreuse à ceux qui impliquent des réseaux complexes d'interactions dans le microenvironnement tumoral. En comprenant comment les produits des gènes impliqués dans le cancer agissent au niveau mécanistique, nous établissons les fondements des stratégies de médecine de précision pouvant les cibler.

Génomique fonctionnelle pour guider la thérapie du cancer. La découverte de systèmes guidés par l'ARN qui manipulent précisément l'expression génique ou éditent les séquences génomiques a fourni une boîte à outils puissante pour la génomique fonctionnelle (l'étude de la façon dont les gènes et leurs produits contribuent aux processus biologiques). Cette technologie nous a permis de passer de l'examen d'un ou de quelques gènes à des études "à l'échelle du génome" où tous les gènes sont interrogés simultanément. Les chercheur.es de l'ICG utilisent les outils à haut débit de la génomique fonctionnelle pour étudier les voies pertinentes pour le cancer et guider la thérapie du cancer. Nous visons à identifier les gènes et les réseaux qui modulent la réponse aux médicaments anticancéreux et à découvrir les dépendances génétiques dans le cancer pouvant être exploitées sur le plan thérapeutique. De manière importante, certains des événements moteurs découverts grâce au séquençage du génome du cancer et à d'autres études ne sont pas directement "actionnables" –ils ne peuvent pas être ciblés à l'aide des technologies actuelles de développement de médicaments. La génomique fonctionnelle permet une exploration à grande échelle des dépendances génétiques de ces cancers, en ciblant systématiquement les gènes à grande échelle pour identifier ceux dont l'inhibition est sélectivement létale pour les cellules cancéreuses portant des moteurs "non ciblables". Cette approche, appelée "létalité synthétique", ouvre la voie à des stratégies prometteuses pouvant passer du laboratoire au lit du patient via des essais cliniques impliquant les réseaux de médecine de précision collaboratifs de l'ICG.

Biologie de la chromatine et réparation de l'ADN. L'épigénétique est un ensemble de mécanismes qui contrôlent l'expression génique de manière stable et héréditaire, sans altérer la séquence d'ADN. Elle englobe les modifications chimiques de l'ADN et des histones (les composants protéiques de la chromatine) et les changements associés dans les structures 3D des régions chromosomiques. En contrôlant les programmes d'expression génique, les mécanismes épigénétiques permettent à chacun de nos types cellulaires très différents de développer leurs identités uniques, même s'ils contiennent tous le même génome. D'autres modifications de l'ADN entraînent des dommages, qui doivent être réparés pour que les cellules survivent et évitent les changements génomiques pouvant initier le cancer. Les dommages à l'ADN peuvent être causés par des facteurs externes, tels que les radiations et certains produits chimiques, et des facteurs internes, y compris les sous-produits du métabolisme et les erreurs de réplication de l'ADN. Les rôles de la biologie de la chromatine et de la réparation de l'ADN dans le cancer sont complexes. Les changements épigénétiques lors du développement du cancer entraînent la perte de l'identité cellulaire normale et permettent une croissance non contrôlée, une métastase et une résistance thérapeutique. Cela peut se produire en raison de changements affectant les quantités ou les activités des complexes protéiques qui "écrivent", "effacent" et "lisent" des marques chimiques sur l'ADN et les histones ou remodèlent la structure de la chromatine, ainsi que certaines classes d'ARN non codants. Ces régulateurs épigénétiques peuvent être des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs, et certains peuvent être l'un ou l'autre, selon le type de cancer. De même, certains gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sont des suppresseurs de tumeurs bien connus qui protègent l'intégrité du génome. Cependant, les cellules cancéreuses peuvent subir de grandes quantités de dommages à l'ADN potentiellement létaux, et les mécanismes de réparation de l'ADN peuvent donc également être des dépendances génétiques et des cibles de médicaments. Savoir quels régulateurs de la chromatine et quelles voies de réparation de l'ADN sont impliqués dans un type de cancer particulier et s'ils peuvent être ciblés sur le plan thérapeutique est un défi. La recherche à l'ICG vise à développer de nouvelles stratégies de traitement en acquérant des informations moléculaires sur les mécanismes de l'épigénétique et de la réparation de l'ADN. En utilisant notre modélisation préclinique unique et notre technologie avancée, nous visons à comprendre l'hétérogénéité du cancer et comment les processus complexes affectant l'ADN et la chromatine sont impliqués dans chaque sous-type.

Récepteurs nucléaires et régulation de l'expression génétique. De nombreux cancers répondent aux hormones (messagers chimiques produits par des glandes endocrines et transportés vers les cellules cibles dans d'autres tissus via la circulation sanguine) qui régulent la croissance, le développement, la reproduction et le métabolisme normaux, tout en étant impliquées dans le cancer. Par exemple, l'implication des œstrogènes, une hormone stéroïdienne qui contrôle le développement et la fonction du système reproducteur féminin, dans de nombreux cas de cancer du sein était connue depuis le début du XXe siècle. Les membres de l'ICG ont été parmi les scientifiques pionniers qui ont découvert les récepteurs nucléaires, des protéines qui se lient aux hormones stéroïdiennes, aux hormones thyroïdiennes, à certains vitamines et autres molécules, et ont déterminé comment ils fonctionnent en tant que membres d'une classe de protéines appelées facteurs de transcription qui se lient à des sites spécifiques du génome pour contrôler l'expression génique. Les méthodes qu'ils ont élaborées lors de ces études révolutionnaires sont devenues les normes de référence dans le domaine, utilisées dans le milieu universitaire et industriel pour étudier la fonction des facteurs de transcription et identifier des composés naturels et synthétiques ciblant les récepteurs nucléaires. Ces découvertes ont directement conduit à des traitements révolutionnaires contre le cancer, y compris une cure pour la leucémie promyélocytaire (LPM), une forme de cancer du sang précédemment mortelle. Les scientifiques de l'ICG continuent d'explorer la régulation et les activités des récepteurs nucléaires et d'autres facteurs de transcription impliqués dans le cancer. Notre recherche utilise des études génétiques et pharmacologiques innovantes sur des organismes modèles, y compris des modèles génétiquement modifiés reproduisant les événements génomiques qui affectent les récepteurs nucléaires dans les tumeurs humaines. Nous développons et appliquons des modèles cellulaires uniques, des analyses à l'échelle du génome de la liaison et de l'activité des facteurs de transcription, ainsi qu'une gamme d'autres techniques avancées en biologie moléculaire et cellulaire pour comprendre ces régulateurs maîtres de l'expression génique et déterminer les meilleures stratégies pour les cibler thérapeutiquement.

Susceptibilité génétique au cancer. Les changements génétiques et autres à l'origine de la plupart des cancers résultent d'une combinaison d'événements aléatoires et de l'environnement, plutôt que des gènes que nous héritons de nos parents. Cependant, on estime que jusqu'à 10% des cancers peuvent être liés à des défauts génétiques spécifiques ou à des variations héritées. Certains variants génétiques provoquent des syndromes de cancer héréditaire, des maladies héréditaires où les individus affectés ont une probabilité plus élevée que la moyenne de développer certains cancers. D'autres variants génétiques n'augmentent le risque que marginalement mais peuvent contribuer au développement du cancer lorsque des variants défavorables de plusieurs gènes sont hérités conjointement. En plus de favoriser directement la transformation d'une cellule normale en une cellule cancéreuse, les facteurs héréditaires peuvent également accroître le risque de développer un cancer de manière indirecte. Par exemple, ils peuvent affecter les processus inflammatoires et autres processus liés à l'initiation et à la progression du cancer. Les chercheur.es de l'ICG ont développé des techniques génétiques sophistiquées chez des organismes modèles pour identifier de nouveaux gènes contribuant aux formes héréditaires de cancer, y compris les variants génétiques affectant principalement le système immunitaire et le microenvironnement, et identifier des stratégies prometteuses pour traiter les tumeurs résultant de ces facteurs génétiques. En utilisant le génie génétique, nous modélisons les effets des variants génétiques associés au cancer sur l'initiation et la progression des tumeurs ainsi que sur le développement normal, ce qui peut fournir des indices essentiels sur la nature de leurs activités causant le cancer. Nos réseaux de recherche clinique et translationnelle nous permettent de dériver des modèles de cancers héréditaires directement à partir de patients, nous permettant d'utiliser nos approches de dépistage pour trouver des médicaments efficaces ou des cibles exploitant le phénomène de la létalité synthétique.

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Nos découvertes

Signalisation des récepteurs à tyrosine kinase dans le cancer.

Les chercheur.es de l'ICG ont réalisé certaines des premières découvertes majeures sur les récepteurs à tyrosine kinase (RTK), une classe de protéines impliquées dans de nombreux cancers. L'activation des RTK, généralement par des signaux de l'environnement extracellulaire, contrôle de puissantes voies de signalisation qui ordonnent aux cellules de croître et de se diviser, de se déplacer et d'envahir les tissus locaux, et de survivre dans des conditions défavorables, entre autres. De nombreux RTK sont des oncogènes, et certains sont des cibles thérapeutiques importantes avec des thérapies approuvées cliniquement qui ont considérablement amélioré les résultats dans certains types de cancer. En découvrant certains des principaux RTK associés au cancer, en établissant leur potentiel oncogène et en élucidant les mécanismes moléculaires par lesquels ils fonctionnent, les chercheur.es de l'ICG ont été essentiels à ces avancées importantes.

Sequence of MET protooncogene cDNA has features characteristic of the tyrosine kinase family of growth-factor receptors. M Park, M Dean, K Kaul, MJ Braun, MA Gonda, G Vande Woude. Proceedings of the National Academy of Sciences 84 (18), 6379-6383, 1987

Mechanism of met oncogene activation. Park M, et al., Cell 45 (6), 895-904, 1986

Mutation of the c-Cbl TKB domain binding site on the Met receptor tyrosine kinase converts it into a transforming protein. Peschard P, et al., Molecular cell 8 (5), 995-1004, 2004

Single-step induction of mammary adenocarcinoma in transgenic mice bearing the activated c-neu oncogene. WJ Muller, E Sinn, PK Pattengale, R Wallace, P Leder. Cell 54 (1), 105-115, 1988.

Elevated expression of activated forms of Neu/ErbB-2 and ErbB-3 are involved in the induction of mammary tumors in transgenic mice: implications for human breast cancer. PM Siegel, ED Ryan, RD Cardiff, WJ Muller. The EMBO journal 18 (8), 2149-2164, 1999.

An ErbB2 splice variant lacking exon 16 drives lung carcinoma. HW Smith, L Yang, C Ling, A Walsh, VD Martinez, J Boucher, D Zuo, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences 117 (33), 20139-20148, 2020.

Découverte et fonctions biologiques des phosphatases à tyrosine.

Les phosphatases sont des classes d'enzymes qui éliminent les groupes phosphate de certains acides aminés dans les protéines. Elles sont des régulateurs cruciaux des voies de signalisation qui influencent tous les aspects du comportement cellulaire. Plusieurs phosphatases importantes ciblant le phosphotyrosine ont été découvertes par les scientifiques de l'ICG, et leurs recherches ont été cruciales pour définir les rôles de ces protéines importantes dans la physiologie normale et les maladies. Ces fonctions importantes incluent la régulation de la sensibilité à l'insuline et d'autres aspects clés du métabolisme, la progression du cancer du sein, la réponse thérapeutique dans le cancer de l'estomac et le comportement des cellules immunitaires.

Cloning and characterization of a mouse cDNA encoding a cytoplasmic protein-tyrosine-phosphatase. B Mosinger Jr, U Tillmann, H Westphal, ML Tremblay. Proceedings of the National Academy of Sciences 89 (2), 499-503, 1992

Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-1B gene. M Elchebly, et al. Science 283 (5407), 1544-1548, 1999

Protein tyrosine phosphatase 1B deficiency or inhibition delays ErbB2-induced mammary tumorigenesis and protects from lung metastasis. SG Julien, et al., Nature genetics 39 (3), 338-346, 2007

Dynamic reprogramming of signaling upon met inhibition reveals a mechanism of drug resistance in gastric cancer. Lai AZ, et al., Sci Signal. 2014 Apr 22;7(322):ra38. doi: 10.1126/scisignal.2004839.PMID: 24757178.

Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice. You-Ten KE, Muise ES, Itié A, Michaliszyn E, Wagner J, Jothy S, Lapp WS, Tremblay ML. J Exp Med. 1997 Aug 29;186(5):683-93. doi: 10.1084/jem.186.5.683. PMID: 9271584

Régulation et ciblage thérapeutique des mécanismes de réparation de l'ADN.

La réparation des dommages à l'ADN est essentielle pour les cellules normales afin de prévenir les mutations impliquées dans le développement du cancer. Cependant, les cellules tumorales peuvent également développer des dépendances vis-à-vis des voies de réparation de l'ADN pour éviter les dommages létaux au génome causés par des facteurs métaboliques et environnementaux associés à la progression du cancer. Les gènes impliqués dans la réparation de l'ADN jouent donc un rôle très complexe dans le cancer, certains étant des gènes suppresseurs de tumeurs éminents et d'autres ayant également des caractéristiques oncogènes. Les chercheur.es de l'ICG ont découvert les rôles de protéines clés dans des voies spécifiques de réparation de l'ADN et leur implication dans la progression du cancer. Les scientifiques de l'ICG ont également réalisé un travail important pour dévoiler les vulnérabilités des cellules cancéreuses déficientes dans des voies spécifiques de réparation de l'ADN, notamment les cancers du pancréas présentant des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs bien connus BRCA1 et BRCA2.

CUX1 stimulates APE1 enzymatic activity and increases the resistance of glioblastoma cells to the mono-alkylating agent temozolomide. Kaur S, Ramdzan ZM, Guiot MC, Li L, Leduy L, Ramotar D, Sabri S, Abdulkarim B, Nepveu A. Neuro Oncol. 2018 Mar 27;20(4):484-493. doi: 10.1093/neuonc/nox178. PMID: 29036362

CUX1 transcription factor is required for optimal ATM/ATR-mediated responses to DNA damage. Vadnais C, Davoudi S, Afshin M, Harada R, Dudley R, Clermont PL, Drobetsky E, Nepveu A. Nucleic Acids Res. 2012 May;40(10):4483-95. doi: 10.1093/nar/gks041. Epub 2012 Feb 8. PMID: 22319212

RAS transformation requires CUX1-dependent repair of oxidative DNA damage.
Ramdzan ZM, Vadnais C, Pal R, Vandal G, Cadieux C, Leduy L, Davoudi S, Hulea L, Yao L, Karnezis AN, Paquet M, Dankort D, Nepveu A. PLoS Biol. 2014 Mar 11;12(3):e1001807. doi: 10.1371/journal.pbio.1001807. eCollection 2014 Mar. PMID: 24618719

A Preclinical Trial and Molecularly Annotated Patient Cohort Identify Predictive Biomarkers in Homologous Recombination-deficient Pancreatic Cancer. Wang Y, et al. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5462-5476. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1439.

Les récepteurs nucléaires, cibles importantes du cancer.

Les récepteurs nucléaires sont les principaux transducteurs de signaux provenant des hormones stéroïdes, ainsi que de certaines vitamines et autres médiateurs chimiques. En réponse à la liaison hormonale et à d'autres signaux, ils pénètrent dans le noyau cellulaire et se lient à la chromatine, influençant directement l'activation et la répression de ensembles spécifiques de gènes. Les chercheur.es de l'ICG ont été parmi les premiers à découvrir des membres de cette classe importante de protéines et les premiers à montrer que certains d'entre eux, appelés récepteurs nucléaires "orphelins", ne se lient à aucune hormone ou substance naturellement présente, offrant ainsi des opportunités uniques pour le développement de médicaments. Les scientifiques de l'ICG ont également apporté d'importantes contributions en découvrant des partenaires d'interaction inattendus du récepteur aux androgènes (AR), principal moteur du cancer de la prostate, et en élaborant de nouveaux modèles génétiquement modifiés de cancers du sein avec des mutations activatrices dans le récepteur aux œstrogènes (ER) récemment découvertes chez les patients.

Identification of a receptor for the morphogen retinoic acid. V Giguere, ES Ong, P Segui, RM Evans. Nature 330, 624-629

Identification of a new class of steroid hormone receptors. V Giguère, NA Yang, P Segui, RM Evans. Nature 331 (6151), 91-94

ERRα mediates metabolic adaptations driving lapatinib resistance in breast cancer. Deblois G, Smith HW, Tam IS, Gravel SP, Caron M, Savage P, Labbé DP, Bégin LR, Tremblay ML, Park M, Bourque G, St-Pierre J, Muller WJ, Giguère V. Nat Commun. 2016 Jul 12;7:12156. doi: 10.1038/ncomms12156. PMID: 27402251

Nuclear mTOR acts as a transcriptional integrator of the androgen signaling pathway in prostate cancer. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, Zouanat FZ, Yan M, Kalloghlian G, Vernier M, Caron M, Bourque G, Scarlata E, Hamel L, Brimo F, Aprikian AG, Lapointe J, Chevalier S, Giguère V. Genes Dev. 2017 Jun 15;31(12):1228-1242. doi: 10.1101/gad.299958.117. Epub 2017 Jul 19. PMID: 28724614

Point-activated ESR1Y541S has a dramatic effect on the development of sexually dimorphic organs. Simond AM, Ling C, Moore MJ, Condotta SA, Richer MJ, Muller WJ. Genes Dev. 2020 Oct 1;34(19-20):1304-1309. doi: 10.1101/gad.339424.120. Epub 2020 Sep 1. PMID: 32912899

Les facteurs héréditaires affectant le risque de cancer.

Jusqu'à 10% de tous les cancers sont causés par des changements génétiques hérités. Cependant, bien que certaines mutations héritées soient fortement associées à des types spécifiques de cancer, l'ensemble complet des facteurs hérités pouvant affecter le développement du cancer est inconnu. Prédire le risque individuel peut donc être très difficile, même en cas d'antécédents familiaux de cancer. Les scientifiques de I'ICG sont des leaders dans l'identification des changements génétiques et épigénétiques associés aux formes héréditaires de cancers agressifs. Grâce à des études génétiques innovantes sur des organismes modèles et à l'analyse d'échantillons de patients, ils ont identifié des gènes associés au risque hérité de cancer et créé de nouvelles méthodes pour étudier la biologie des cancers liés à des gènes de susceptibilité connus. Avec des partenaires, les chercheur.es de l'ICG dirigent également d'importantes initiatives liant le laboratoire et la clinique pour améliorer notre compréhension des facteurs de risque génétique pour le cancer.

Deficient histone H3 propionylation by BRPF1-KAT6 complexes in neurodevelopmental disorders and cancer. Yan K, et al. Sci Adv. 2020 Jan 22;6(4):eaax0021. doi: 10.1126/sciadv.aax0021. eCollection 2020 Jan. PMID: 32010779

Smith AL, et al. Establishing a clinic-based pancreatic cancer and periampullary tumour research registry in Quebec. Curr Oncol. 2015 Apr;22(2):113-21. doi: 10.3747/co.22.2300. PMID: 25908910; PMCID: PMC4399608.

A region-based gene association study combined with a leave-one-out sensitivity analysis identifies SMG1 as a pancreatic cancer susceptibility gene. Wong C, et al. PLoS Genet. 2019 Aug 30;15(8):e1008344. doi: 10.1371/journal.pgen.1008344. PMID: 31469826

Characterization of a major colon cancer susceptibility locus (Ccs3) on mouse chromosome 3. Meunier C, et al. Oncogene volume 29, pages647–661 (2010).

Renal tumour suppressor function of the Birt-Hogg-Dubé syndrome gene product folliculin.
Hudon V, Sabourin S, Dydensborg AB, Kottis V, Ghazi A, Paquet M, Crosby K, Pomerleau V, Uetani N, Pause A. J Med Genet. 2010 Mar;47(3):182-9. doi: 10.1136/jmg.2009.072009. Epub 2009 Oct 19. PMID: 19843504

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