Rosalind and Morris
Goodman Cancer
Institute Principal
Investigators
Our laboratory uses functional genomic tools to study cancer-relevant pathways and to guide cancer therapy. We aim to identify novel genes and networks that modulate response to cancer drugs and to uncover genetic dependencies in cancer that can be exploited therapeutically.
Overcoming drug resistance to cancer therapeutics:
Drug resistance remains a major clinical challenge for cancer therapy. Thus, a better understanding of resistance mechanisms is essential to enable the rational development of effective treatments. Using unbiased functional genetic screens, we aim to uncover novel genes and network interactions that modulate responses to cancer therapeutics and to help devise treatment strategies to overcome drug resistance.
Targeting hard-to-treat cancer driver mutations
Genotype-directed cancer therapeutics often target gain-of-function oncogenic mutations in cancer cells and thus have less side effects in normal tissue. However, some cancer driver mutations such as inactivation of tumour suppressors are not directly actionable. In this context, we use synthetic lethal approaches to uncover vulnerabilities of hard-to-treat cancer driver mutations that can be exploited therapeutically.
What we are
currently
working on
Our laboratory uses functional genomic tools to study cancer-relevant pathways and to guide cancer therapy. We aim to identify novel genes and networks that modulate response to cancer drugs and to uncover genetic dependencies in cancer that can be exploited therapeutically.
- Cibler les dépendances génétiques des mutations conductrices du cancer Les médicaments anticancéreux dirigés par génotype ciblent souvent les mutations oncogènes de gain de fonction dans les cellules cancéreuses, ayant ainsi moins d'effets secondaires sur les tissus normaux. Cependant, certaines mutations conductrices du cancer, telles que les altérations de perte de fonction dans les gènes suppresseurs de tumeurs, ne sont pas directement exploitables. Dans ce contexte, la "léthalité synthétique" est souvent utilisée pour identifier des cibles médicamenteuses alternatives dont l'inhibition est sélectivement létale pour les cellules cancéreuses hébergeant ces mutations difficiles à traiter.
L'inactivation des gènes de remodelage de la chromatine SWI/SNF est connue pour provoquer des cancers (PMID: 21654818 ; 26601204). Les mutations délétères dans SMARCA4, un composant clé de SWI/SNF, sont à l'origine du cancer rare mais souvent mortel chez les jeunes femmes - le carcinome ovarien à petites cellules et hypercalcémie (SCCOHT) (PMID: 24658001 ; 24658002 ; 24658004). De même, les tumeurs tératoïdes/atypiques rhabdoïdes (AT/RT) rares mais hautement agressives affectant le système nerveux central des enfants sont attribuables à des mutations inactivatrices dans un autre membre de SWI/SNF, SMARCB1 (PMID: 9671307 ; 9892189). De plus, SMARCA4 est également fréquemment inactivé par des mutations et d'autres mécanismes dans des cancers courants tels que le CBNPC (PMID: 12566296 ; 21280140 ; 25079552). Cependant, les mécanismes sous-jacents à la perte de SWI/SNF dans la tumorigenèse sont actuellement peu clairs. Ainsi, les cancers déficients en SWI/SNF manquent toujours d'options de traitement rationalisées et ciblées.
Nous avons précédemment lié plusieurs facteurs de la chromatine altérés dans les cancers à des voies oncogènes et identifié des stratégies de traitement potentielles (voir publications sélectionnées). Récemment, nous avons découvert une vulnérabilité commune et ciblable partagée par le SCCOHT déficient en SMARCA4 et le CBNPC : la perte de SMARCA4 dans ces cancers provoque une déficience en cycline D1 conduisant à une susceptibilité à l'inhibition de CDK4/6 (PMID: 30718506, 30718512). Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de CDK4/6 approuvés par la FDA pourraient être efficaces pour traiter ces cancers agressifs. Cela fait actuellement l'objet d'essais dans le cadre de l'étude canadienne de profilage et d'utilisation d'agents ciblés (CAPTUR) (NCT03297606) sur la base de nos découvertes.
Actuellement, nous utilisons des bibliothèques de gènes familiaux druggables shRNA/CRISPR et des collections de composés pour identifier d'autres cibles synthétiquement létales de SWI/SNF dans le SCCOHT, l'AT/RT et le CBNPC. De plus, nous visons à révéler les voies conductrices de la perte de SWI/SNF en utilisant des outils complémentaires de génétique fonctionnelle et de biochimie. Notre objectif est de découvrir et de cibler les vulnérabilités de ces cancers difficiles à traiter, ce qui entraînerait un bénéfice clinique pour les patients. Targeting genetic dependencies of cancer driver mutations Genotype-directed anticancer drugs often target gain-of-function oncogenic mutations in cancer cells and thus have fewer side effects in normal tissue. However, some cancer driver mutations such as loss-of-function alterations in tumor suppressors are not directly actionable. In this context, “synthetic lethality” is often employed to identify alternative drug targets whose inhibition is selectively lethal to the cancer cells harboring these hard-to-treat mutations.
Inactivation of SWI/SNF chromatin remodeling genes is known to cause cancers (PMID: 21654818; 26601204). Deleterious mutations in SMARCA4, a key SWI/SNF component, underlie the rare but often lethal cancer of young women – small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT) (PMID: 24658001; 24658002; 24658004). Similarly, rare but highly aggressive atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RTs) affecting the central nervous system in children are attributable to inactivating mutations in another SWI/SNF member, SMARCB1 (PMID: 9671307; 9892189). In addition, SMARCA4 is also frequently inactivated by mutations and other mechanisms in common cancers such as NSCLC (PMID: 12566296; 21280140; 25079552). However, the underlying mechanisms of SWI/SNF loss in driving tumorigenesis are currently unclear. Thus, SWI/SNF-deficient cancers still lack rationalized and targeted treatment options.
We have previously linked several chromatin factors altered in cancers to oncogenic pathways and identified potential treatment strategies (see selected publications). Recently, we uncovered a common druggable vulnerability shared by SMARCA4-deficient SCCOHT and NSCLC: SMARCA4-loss in these cancers causes cyclin D1 deficiency leading to susceptibility to CDK4/6 inhibition (PMID: 30718506, 30718512). These results suggest that FDA-approved CDK4/6 inhibitors could be effective to treat these aggressive cancers. This is currently being tested as a part of the Canadian Profiling and Targeted Agent Utilization Trial (CAPTUR) (NCT03297606) based on our findings.
Currently, we are using druggable gene-family shRNA/CRISPR libraries and compound collections to identify other SWI/SNF synthetic lethal targets in SCCOHT, AT/RT, and NSCLC. Furthermore, we aim to reveal the driver pathways of SWI/SNF loss using complementary functional genetics and biochemical tools. Our goal is to uncover and target vulnerabilities of these hard-to-treat cancers, resulting in clinical benefit for patients.
- Surmonter la résistance médicamenteuse aux thérapies ciblées contre le cancer La résistance médicamenteuse demeure un défi clinique majeur pour la thérapie anticancéreuse. Tous les patients ne répondent pas aux mêmes traitements, et beaucoup de patients qui répondent initialement aux thérapies développent une résistance aux médicaments. Ceci est vrai non seulement pour les chimiothérapies conventionnelles et les médicaments dirigés par génotype ciblant les composants cellulaires modifiés dans les cancers, mais également pour les immunothérapies qui exploitent le système immunitaire pour cibler les cellules tumorales. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes de résistance est essentielle pour permettre le développement rationnel d'options de traitement visant à surmonter ce défi clinique.
Des criblages génétiques fonctionnels impartiaux se sont révélés puissants pour découvrir de nouveaux gènes et interactions de réseaux qui modulent la réponse aux thérapies anticancéreuses (PMID: 24657533). En utilisant cette approche systématique, nous avons précédemment découvert de nouveaux mécanismes de résistance aux inhibiteurs ciblant les récepteurs des kinases tyrosine (RTKs) et la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) dans les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC), le mélanome et le cancer colorectal (voir Publications). La compréhension mécanistique de ces études nous a également permis d'identifier des stratégies de traitement potentielles pour surmonter la résistance médicamenteuse, dont l'une a été validée dans des essais cliniques (NCT01719380, NCT02164916, NCT02928224) et récemment approuvée par la FDA.
Actuellement, nous étudions les mécanismes de résistance aux médicaments tels que ceux ciblant les kinases cycline-dépendantes (CDK) 4/6, approuvés par la FDA pour le traitement du cancer du sein. Nous étudions également les mécanismes sous-jacents de la résistance au traitement dans les cancers déficients en SWI/SNF. Notre objectif est d'identifier des stratégies de traitement efficaces pour surmonter la résistance médicamenteuse et d'améliorer l'utilité clinique de ces thérapies anticancéreuses. Overcoming drug resistance to targeted cancer therapeutics Drug resistance remains a major clinical challenge for cancer therapy. Not all patients respond to the same treatments and many patients who initially respond to the therapies develop drug resistance. This is true not only for the conventional chemotherapies and genotype-directed drugs targeting cellular components altered in cancers but also for the immunotherapies which harness the immune system to target tumor cells. Thus, a better understanding of resistance mechanisms is essential to enable the rational development of treatment options to overcome this clinical challenge.
Unbiased functional genetic screens have been proven to be powerful in uncovering novel genes and network interactions that modulate response to cancer therapeutics (PMID: 24657533). Using this systematic approach, we have previously discovered novel resistance mechanisms to inhibitors targeting receptor tyrosine kinases (RTKs) and the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway in non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma and colorectal cancer (see Publications). The mechanistic insight of these studies also allowed us to identify potential treatment strategies to overcome drug resistance, one of which has been validated in clinical trials (NCT01719380, NCT02164916, NCT02928224) and recently approved by the FDA.
Currently, we are investigating drug resistance mechanisms to inhibitors such as those targeting cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6, which have been approved by FDA to treat breast cancer. We are also studying the mechanisms underlying the treatment resistance in SWI/SNF-deficient cancers. Our goal is to identify effective treatment strategies to overcome drug resistance and enhance the clinical utilities of these cancer therapeutics.
- Associate Professor
Rosalind & Morris Goodman Cancer Institute
Department of Biochemistry - Canada Research Chair in Functional Genomics
- Scientific director of the McGill Platform for Cellular Perturbation.
Our team
Giulio Aceto Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Azadeh Arabzadeh Associé.e de recherche Research Associate / MPCP Platform Manager 
Zheng Fu Étudiant.e au doctorat PhD Student 
Andy Garnier Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Hannah Hosein Étudiant.e à la maîtrise MSc Student 
Jialin (Paco) Jiang Assistant.e de recherche Research Assistant (previously MSc Student) 
Minyan Liao Maîtrise en sciences MSc Student 
Kexin (Judy) Liu Étudiant.e de premier cycle Undergraduate Student 
Racim Sansal Étudiant.e de premier cycle (Étudiant.e à la maîtrise en Septembre 2023) BSc (MSc Student as of Sept 2023) 
Jutta Steinberger Associé.e de recherche Research Associate/ MPCP Platform Manager 
Xianbing Zhu Étudiant.e au doctorat PhD Student
Major discoveries
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